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腎臟腫瘤

新增瞭遺傳性平滑肌瘤病腎細胞癌綜合征相關性腎細胞癌（HLRCC—RCC）、MiT傢族易位性腎細胞癌[包括Xpl 1易位性腎細胞癌和t（6，11）易位性腎細胞癌]、琥珀酸脫氫酶缺陷相關的腎細胞癌、管狀囊性腎細胞癌、獲得性囊性腎疾病相關性腎細胞癌、透明細胞乳頭狀腎細胞癌等6種腎臟腫瘤類型，並增加瞭神經母細胞瘤相關性嗜酸細胞性腎細胞癌、甲狀腺濾泡樣腎細胞癌、間變性淋巴瘤激酶易位的腎細胞癌和伴平滑肌瘤樣間質的腎細胞癌等4種暫定的腎臟腫瘤類型

5.透明細胞乳頭狀腎細胞癌（CCPRCC）：CCPRCC是由乳頭狀結構伴透明細胞構成的一種腎細胞癌新類型。可散發或發生於終末期腎病或VHL綜合征。腫瘤主要由低級別的透明細胞排列成管狀或乳頭狀構成，腫瘤細胞核有極性地遠離基底膜或纖維血管軸心呈線狀排列。免疫組化染色檢查示腫瘤細胞CK7和CAIX呈彌漫強陽性，其中CAⅨ表現為特征性的“杯狀”分佈。CD10陰性或僅灶性表達。目前認為此類腫瘤生物學行為呈惰性。

4.獲得性囊性腎病相關性腎細胞癌（ACD-RCC）：ACD-RCC發生於終末期腎病和獲得性囊性腎疾病的腎臟中。組織學上，腫瘤主要表現為篩狀、微囊狀或裂隙樣結構。胞質豐富，嗜酸或透明，核仁明顯。間質內常見草酸鹽結晶沉積。CK7通常表達缺失，大多數腫瘤生物學行為呈惰性。

PeIN是陰莖浸潤性鱗狀細胞癌的前驅病變，其特征為陰莖鱗狀上皮呈異型增生改變但基底膜保留完整。其病理分類分為非HPV相關性PeIN、HPV相關性PeIN和其他罕見類型。非HPV相關的PeIN為分化型，HPV相關的PeIN包括基底樣型和濕疣樣型，p53和p16蛋白表達模式同鱗狀細胞癌。總之，2016版《泌尿系統與男性生殖器官腫瘤WHO分類》較2004版相比，除增加一些新的疾病類型外，對睪丸和陰莖腫瘤的前驅病變也有瞭更多新的認識和理解，而且對傳統的腎細胞癌Fuhrman核分級和前列腺癌的Gleason評分進行瞭修改，並提出瞭新的WHO/ISUP核分級和前列腺癌的分級分組系統。由於篇幅有限，一些變化本文未能提及和詳細述及，可參考相關文獻及書籍。認識和瞭解2016版中的一些變化，有助於臨床醫生選擇合適的治療方法。

第4版《泌尿系統和男性生殖器官腫瘤WHO分類》已於2016年初出版發行，新版WHO分類參編人員達110人，分別來自全世界21個國傢和地區。經過10餘年的發展，與2004年出版的第3版相比，新版腎臟上皮性腫瘤中增加瞭一些新的疾病類型，並對腎細胞癌的Fuhrman分級和前列腺癌的Gleason分級系統進行瞭修改，同時對一些疾病概念做瞭一定的更新。本文對2016版泌尿系統和男性生殖器官腫瘤WHO分類中的一些重要變化進行解讀。原文發表於《中華泌尿外科雜志》2016年8月第37卷第8期，作者為印第安納大學醫學院病理科程亮；山東大學附屬山東省立醫院病理科徐嘉雯；南京醫科大學附屬南京醫院南京市第一醫院病理科黃文斌；第二軍醫大學長海醫院泌尿外科孫穎浩。

2016版WHO腎臟、泌尿道、陰莖腫瘤分類解讀

陰莖腫瘤

2.2016版WHO分類將乳頭狀腺瘤重新定義為具有乳頭狀或管狀結構，WHO/ISUP級別低，並且直徑≤1.5 cm的無包膜腫瘤。將腫瘤最大直徑由12.5px提高到1.5 cm，是基於目前獲得的數據顯示無包膜的、級別1-2級的腫瘤缺乏轉移的能力。然而，需要強調的是在細針穿刺活檢標本中做出乳頭狀腺瘤的診斷要極其慎重，因為很難判斷是否存在包膜和級別異質性。

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（二）對一些腫瘤的名稱及定義進行瞭更新

1.2016版將多房性囊性腎細胞癌更名為低度惡性潛能的多房性囊性腎腫瘤。該腫瘤完全由多個囊腔組成，囊壁分隔內含有透明細胞，其形態與WHO/ISUP分級系統中的1級透明細胞性腎細胞癌難以區分（圖2）。由於該腫瘤預後非常好，一些研究顯示該腫瘤不復發或轉移，因而采用“低度惡性潛能”取代術語“癌”，從而避免臨床過度治療和減輕患者心理負擔。

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（三）腎細胞癌的分級

3.混合型上皮間質腫瘤（MEST）包含瞭以囊性為主腫瘤（如成人囊性腎瘤）和較實性腫瘤組成的一個腫瘤譜系。在2004版WHO分類中，成人囊性腎瘤與兒童囊性腎瘤作為一種獨立的疾病實體，不同於MEST。基於年齡、性別和組織化學特點的相似性，2016版分類將成人囊性腎瘤歸類為MEST內，WHO腎臟腫瘤小組委員會對這兩種腫瘤推薦使用“混合性上皮間質腫瘤傢族”的術語。與成人囊性腎瘤相比，兒童囊性腎瘤伴有特異的DICERl基因突變，如果發現任何不成熟的腎母細胞瘤成分，應診斷為部分囊狀分化的腎母細胞瘤。

2016版分類中，泌尿道腺癌分為非特指型腺癌、腸型腺癌、黏液腺癌和混合型腺癌4種類型。腸型腺癌形態學類似於胃腸道腺癌，腺體襯覆假復層分泌黏液的上皮和有中央性壞死，腫瘤細胞有不同程度的多形性。黏液腺癌中腫瘤細胞形成細胞巢漂浮在豐富的細胞外黏液池中，有些病例黏液池內可見具有印戒細胞形態的單個腫瘤細胞。由腸型和黏液腺癌組成的腺癌為混合型腺癌，是膀胱最常見的腺癌類型。如果腫瘤不具有上述任何特異性類型則歸類為腺癌，非特指型。

（一）一川抽水肥清理行｜化糞池打洞｜彰化化糞池打洞鱗狀細胞癌分類變化

2016版分類的最大變動是陰莖鱗狀細胞癌及其前驅病變[陰莖上皮內瘤變（penile intraepithelial neoplasia，PeIN）]分類變化，強調瞭腫瘤分類與HPV的相關性。

4.腎臟類癌大多數預後不佳，即使在腎切除後也經常發生遠處轉移。2016版分類采用瞭腎臟腫瘤小組委員會的建議，將腎臟類癌重新命名為高分化神經內分泌腫瘤，並與小細胞神經內分泌癌、大細胞神經內分泌癌和副節瘤（腎外嗜鉻細胞瘤）統一9-5類為神經內分泌腫瘤內。腎臟類癌一一川抽水肥清理行｜台中抽水肥｜台中抽水肥推薦｜台中市抽水肥｜台中市抽水肥推薦詞將不再使用。

第4版泌尿道腫瘤WHO分類強調瞭泌尿道腫瘤具有顯示多向分化、多種形態學變型及多樣的基因組圖譜特性。新版中主要對非浸潤性尿路上皮腫瘤的分類、尿路上皮癌一些亞型的變化、臍尿管癌的診斷標準及分期等進行瞭修改，增加瞭苗勒型腫瘤。

（五）發生於膀胱憩室的腫瘤

（二）非浸潤性尿路上皮腫瘤中分類變化

（一）浸潤性尿路上皮癌名稱變化

浸潤性尿路上皮癌常伴有多向分化，且多與高級別和局部進展有關，包括向鱗狀細胞、腺體、小細胞，甚至滋養層或內胚竇分化。鱗狀細胞分化可見於40%的浸潤性尿路上皮癌中。腺樣分化最常表現為腸型特征，腺體類似於普通性直結腸腺癌，也可表現為伴或不伴印戒細胞特征的黏液腺癌，腺樣分化的預後意義還不清楚，有限的資料顯示這類腫瘤表現為更加進展期疾病，但不是一個負性的預後預測因子。滋養層細胞分化比較罕見，可以伴人絨毛膜促性腺激素升高，有的甚至可以表現為內胚竇樣結構並表達AFP。

膀胱浸潤性尿路上皮癌變異型中，2016版分類在巢狀變異型中增加瞭大巢狀變異型，該型形態學特征為腫瘤細胞巢大，但形態非常溫和，由於其形態類似於良性的尿路上皮增生性病變，尤其在淺表經尿道切除或冰凍活檢中可能被低診或誤診。大巢狀尿路上皮癌可通過固有肌層侵犯、不規則浸潤性細胞巢或間質反應而與伴內翻性生長的非浸潤性尿路上皮癌鑒別。2016版分類對漿細胞樣尿路上皮癌的形態譜系、臨床行為和基因表型進行瞭更詳細的表述。此類腫瘤罕見，主要由類似於漿細胞、淋巴細胞甚至橫紋肌樣的單核細胞組成。腫瘤多由不同比例的具有胞質內空泡的細胞構成，可見伴或不伴細胞內黏液的印戒細胞，但總是不伴有細胞外黏液。大多數漿細胞樣尿路上皮癌表現為進展期疾病，且預後極差。分子水平上已發現此類腫瘤可發生CDH1的截斷突變和E.cadherin的表達缺失。

6.t（6，1 1）易位性腎細胞癌：t（6，11）易位性腎細胞癌是由於6號及11號染色體產生易位而導致MALATl和TFEB基因融合的腎細胞癌。新版分類中將t（6，11）易位性腎癌和Xpll.2易位/TFE3基因融合相關性腎癌一起歸入MiT傢族易位性腎細胞癌中。t（6，11）易位性腎癌形態學上為雙向性，癌組織呈巢狀排列，由大小不同的兩種上皮細胞組成，其中形態較小的上皮細胞巢狀排列並圍繞著玻璃樣變的基底膜樣物質形成菊形團樣結構，腫瘤周邊常見內陷的腎小管。t（6，11）易位性腎癌免疫組化染色檢查表達TFEB以及色素性標志物HMB45、MelanA和cathepsin K。該腫瘤具有惰性的生物學行為，50例報道中僅4例出現轉移，其中3例死亡。

泌尿道腫瘤

與2004版分類相比，2016版對非浸潤性尿路上皮腫瘤增加瞭惡性潛能未定的尿路上皮增生和尿路上皮異型增生，同時刪除瞭尿路上皮增生。惡性潛能未定的尿路上皮增生定義為尿路上皮明顯增厚，但無或輕度細胞學非典型，無真性乳頭形成。該病變最常見於曾有尿路上皮乳頭狀腫瘤病史患者的隨訪性膀胱鏡檢查中，很少出現鏡下血尿和尿道梗阻癥狀。膀胱鏡下表現為水皰樣、乳頭狀、凸起狀、廣基、分葉狀或不規則形。惡性潛能未定尿路上皮增生可孤立存在（患者通常曾患有乳頭狀尿路上皮癌）或鄰近於低級別乳頭狀尿路上皮癌。有些可能為乳頭狀腫瘤的側向擴展。研究認為該病變為一種克隆性病變，可能是低級別乳頭狀尿路上皮腫瘤的非常早期表現。隨後發展為尿路上皮腫瘤的5年實際風險概率近40%，臨床需要隨訪。尿路上皮異型增生是膀胱癌的一種癌前病變，膀胱鏡下呈扁平狀，該病變具有明確的細胞學和結構異常，但缺乏尿路上皮原位癌的診斷標準。在非浸潤性乳頭狀尿路上皮癌中，2016版增加瞭伴內翻性生長方式的乳頭狀尿路上皮癌。該腫瘤組織學特征為尿路上皮向上皮下呈分支和相互吻合的條索狀，有些為膨脹性表現，上皮-間質界面光滑。該類型腫瘤的細胞學和結構特征類似於低級別和高級別尿路上皮癌，缺乏間質反應，間質-上皮界面保留有血管和不累及肌層。

（三）臍尿管癌診斷標準、腫瘤名稱及分期改變

2016版分類對臍尿管癌的診斷標準、腫瘤名稱及分期均進行瞭修改。臍尿管腺癌的診斷標準采用瞭Gopalan等提出的診斷條件：①腫瘤位於膀胱頂部和/或前壁；②腫瘤中心位於膀胱壁內；③膀胱頂部或前壁外缺乏廣泛的腺性膀胱炎和囊性膀胱炎；④缺乏其他部位已知的原發灶。對於臍尿管上皮性腫瘤的分類，則采用Amin等提出的分類並經過瞭修改。臍尿管癌的分期不同於膀胱癌的TNM分期，而是采用Sheldon分期系統。

（四）增加瞭苗勒型腫瘤

苗勒型腫瘤包括瞭透明細胞癌和子宮內膜樣腺癌，二者的形態學特征類似於女性生殖道苗勒起源的透明細胞癌和子宮內膜樣腺癌，它們起源於已經存在於膀胱壁或毗鄰軟組織的苗勒型前驅病變如子宮內膜異位癥和罕見的苗勒病。透明細胞癌主要表現為管狀囊性、乳頭狀或彌漫性生長，常見靴釘樣細胞及嗜堿性或嗜酸性分泌物（圖3）。盡管有時易與腎源性腺瘤相混淆，但是細胞核的異形程度和細胞核深染提示透明細胞癌的診斷可能性大。與卵巢透明細胞癌相似，膀胱透明細胞癌也表達PAX8、HNFI B、CAl25和p53，而子宮內膜樣腺癌通常PAX8和p53表達陰性而ER和PR表達陽性。

3.管狀囊性癌：管狀囊性癌是一種主要呈囊性的腎臟上皮性腫瘤，約占全部腎癌的1%以下。大體上腫瘤主要由多個小到中等大小的囊腔組成，呈蜂窩狀或海綿狀。鏡下腫瘤形成大小不等的管狀、囊狀結構。囊內襯覆立方、低柱狀或靴釘樣細胞，細胞胞質嗜酸性，核仁明顯（細胞核形態相當於WHO/ISUP 3級），但缺乏壞死及核分裂象。免疫組化染色檢查：大部分病例表達CK8、CKl8、PAX2、AMACR、CDl0和P504S，部分病例表達CK7。文獻報道70例中僅4例轉移至骨、肝臟和淋巴結。

膀胱憩室發生的上皮性腫瘤約占全部膀胱腫瘤的1%。由於大多數膀胱憩室發生的腫瘤來源於獲得性憩室，因此膀胱憩室發生的腫瘤，病理分期無pT2期，不同於膀胱發生的腫瘤。膀胱憩室發生的腫瘤近50%為非浸潤性腫瘤，可表現為乳頭狀或扁平型。浸潤性腫瘤中，大多數為普通性尿路上皮癌，其餘可表現為變異的形態學或混合性組織學特征。

2.琥珀酸脫氫酶（SDH）缺陷相關的腎細胞癌：SDH缺陷型腎細胞癌是一種罕見的腎臟腫瘤（占所有腎癌的0.05%一0.20%），好發於年輕人（平均發病年齡38歲），男女比例為1.8：1。形態學上最顯著的特征為腫瘤細胞胞質呈空泡狀或絮狀/羽毛狀。免疫組化染色檢查呈現特征性的SDHB抗體表達缺失。大多數SDH缺陷型腎細胞癌預後較好，但當腫瘤出現肉瘤樣分化和壞死時則預後較差。

2016版根據鱗狀細胞癌與HPV關系將其分為HPV相關性和非相關性鱗狀細胞癌。HPV相關的鱗狀細胞癌包括基底樣型、濕疣樣型、濕疣樣.基底樣癌、乳頭狀一基底樣癌、透明細胞癌、淋巴上皮瘤樣癌和隧道狀癌等，免疫表型為p53蛋白低表達，而P16蛋白過度表達。其中隧道狀癌、濕疣樣一基底樣癌、乳頭狀-基底樣癌、淋巴上皮瘤樣癌等為WHO新增變異型。非HPV相關的鱗狀細胞癌包括普通型、疣狀癌、假增生性癌、假腺性癌、乳頭狀癌、腺鱗癌和肉瘤樣鱗狀細胞癌等類型，常見p53蛋白過度表達，但p16蛋白陰性。其中假增生性癌為新增亞型。2016版分類建議陰莖鱗狀細胞癌采用ISUP/WHO分級系統，分高分化（G1）、中分化（G2）和低分化（G3）3級。腫瘤分級的主要依據是細胞核多形性而非角化程度。陰莖鱗狀細胞癌常有不同分化區域，根據細胞核多形性最顯著的區域（≥1個高倍鏡視野）分級。

（二）PelN術語的提出及分類一川抽水肥清理行｜抽水肥台中｜抽水肥推薦台中｜抽化糞池台中｜抽化糞池推薦台中

腎細胞癌應用最廣泛的是1982年發佈的Fuhrman分級系統。由於該分級系統在實踐應用中存在判讀困難及可重復性差，同時在新分類的腎臟腫瘤中的應用價值還未得到完全驗證等問題，因此2016版分類推薦使用WHO/ISUP推出的4級分類系統。對於1～3級的腫瘤主要依據細胞核仁的顯著程度而確定，而4級則是根據是否出現顯著的核多形性、瘤巨細胞、橫紋肌樣和/或肉瘤樣分化而判定。此分級系統在透明細胞性RCC和乳頭狀RCC中的應用價值已被確認，但在其他類型腎腫瘤中由於報道的病例數有限，其價值還需進一步評價。

（一）增加瞭新的腎臟腫瘤類型

2016版男性泌尿系統及男性生殖器官腫瘤中腎臟腫瘤的分類是以ISUP溫哥華共識會議為基礎，同時結合瞭近年來腎臟腫瘤在病理、流行病學和遺傳學方面所取得的一些新進展，進而對2004年腎臟腫瘤WHO分類進行瞭修訂。

1.HLRCC相關性腎細胞癌：HLRCC相關性腎細胞癌是由延胡索酸水合酶（fumarate hydratase，FH）基因胚系突變導致的一種遺傳性綜合征，常發生於非腎性平滑肌瘤病的背景中。組織學上，腫瘤的典型形態為瘤細胞排列成乳頭狀，胞質豐富，核仁顯著，大而紅染，類似核內包涵體樣，核仁周圍可見一圈淡染空暈。免疫組化染色檢查，腫瘤細胞常不表達CK7、CK20和高分子CK，FH表達缺失和S-（2-succino）-cysteine（2SC，一種改組的半胱氨酸，是因FH失活致延胡索酸異常富集而形成的產物）過表達。HLRCC相關性腎癌傾向於發生早期轉移，即使原發腫瘤很小亦有遠處轉移的報道，預後較差。